多发性骨髓瘤（MM）患者的预后受高危细胞遗传学异常 (HRCA) 的存在影响较大。虽然现在有了蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单抗，以及大剂量化疗和自体干细胞移植 (ASCT) 的使用，高危多发性骨髓瘤患者的无进展生存期和总生存期仍短于标危患者。 FORTE研究是在新诊断多发性骨髓瘤患者中进行的随机2期研究，发现KRd与KCd诱导相比，至少达到非常好的部分缓解的比率更高（70% vs 53%，OR= 2.14），且KR维持治疗的进展风险低于来那度胺维持治疗（HR= 0.64）。 《Lancet Oncology》近日报道了FORTE研究一项预先计划的分析结果，旨在评估 HRCA 对 FORTE 研究中接受治疗的患者结局的影响，并根据细胞遗传学风险状态比较不同诱导-强化-巩固方案以及维持策略的疗效。 UNITO-MM-01/FORT研究是一项在意大利42个中心开展的随机、开放标签、II期研究，纳入适合移植的18-65岁新诊断多发性骨髓瘤患者。共随机两次：入组时1:1:1随机分配至三个诱导-强化-巩固组之一（KRd + ASCT ：KRd X4 + ASCT + KRd X4、KRd12、KCd + ASCT ：KCd X4+ ASCT+ KRd X4），巩固治疗后合适患者1:1随机进入维持治疗（来那度胺维持治疗至进展或KR维持两年）。 HRCA 包括t(4；14) 易位、t(14；16)、17p缺失 (del(17p))、del(1p)、1q gain（gain(1q)；3拷贝）或 1q amplification（amp(1q)；≥4拷贝数）。 FORTE研究共入组477例新诊断多发性骨髓瘤患者，其中396例 (83%) 具有完整的细胞遗传学数据并纳入本分析：132例 (33%) 接受KRd + ASCT，126例 (32%) 接受KRd12，138例 (35%) 接受KCd + ASCT（图1）。 396例患者中的153例 (39%) 无HRCA，396例患者中的138例 (35%) 有1个HRCA，396例患者中的105例 (27%) 有≥2个HRCA（表1）。 数据截止时396例患者中的166例 (42%) 发生进展或死亡，其中包括：HRCA 为0个：153例患者中的47例 (31%)，HRCA 为1个：138例患者中的56例 (41%)，HRCA 为≥2个：105例患者中的63例 (60%)。 从首次随机开始的中位随访持续时间为51个月。HRCA 和治疗组在首次随机后的无进展生存期（p = 0.75）和总生存期（p = 0.93）以及第二次随机后的无进展生存期（p = 0.65）方面无显著相互作用。 0个HRCA的患者自首次随机后的4年PFS为71%，1个HRCA的患者为60%，≥2个HRCA的患者为39%（表2）。在3个诱导-强化-巩固治疗组中，1个HRCA的患者与 0个HRCA 的患者自首次随机后的PFS无显著差异（HR= 1.33；p= 0.15）。但≥2个HRCA的患者进展或死亡的风险高于0个 HRCA的患者（HR= 2.56；p< 0.0001），与1个 HRCA 的患者相比同样有显著差异 (HR= 1.92；p= 0.0004)。 根据细胞遗传学风险，每个治疗组首次随机化后的PFS见图2。 在末次数据截止时396例患者中的73例 (18%) 死亡，其中包括：0个HRCA：153例患者中的10例 (6%)，1个HRCA：138例患者中的24例 (17%)，≥2个HRCA ：105例患者中的39例 (37%)。0个HRCA的患者从第一次随机开始计算的4年总生存率为94%，1个HRCA的患者为83%，≥2个 HRCA 的患者为63%（表2）。与0个 HRCA的患者相比，HRCA为1个 (HR= 2.55；p= 0.013) 和 HRCA 为≥2个（HR= 6.53；p< 0.0001；表2）的患者死亡风险显著更高。此外，具有≥2个HRCA 的患者的死亡风险也显著高于具有1个 HRCA 的患者 (HR 2.56；p= 0.0004)。 在灵敏度阈值为10–5时，0个HRCA、1个HRCA和 ≥2个HRCA的患者维持治疗前MRD阴性率分别为52% (80/153)、64% (88/138) 和44% (46/105)（表3）。此外0个HRCA （53/153 [35%]) 和1个 HRCA (57/138 [41%]) 的患者1年持续MRD阴性率相似，而≥2个HRCA的患者1年持续MRD阴性率较低（25/105 [24%]；表3）。与0个 HRCA的患者 (HR= 2.12) 和 1个HRCA的患者 (HR= 1.40) 相比，≥2个HRCA的患者未维持MRD阴性或进展的风险更高。此外，与0个 HRCA的患者相比，1个HRCA的患者未维持MRD阴性或进展的风险更高 (HR= 1.51)。 在 HRCA 为0、1和≥2个的患者亚组中，与 KRd12 和KCd + ASCT相比，KRd + ASCT的1年持续MRD阴性率均更高（表3）。1年持续MRD阴性的患者无论细胞遗传学状态如何，其PFS均相似，0个HRCA 的患者中89%、1个HRCA 的患者中92%、≥2个HRCA 的患者中80%在首次随机化后4年存活且无进展。 巩固治疗后，在292例具有完整细胞遗传学数据的患者中，140例 (48%) 随机分配接受KR维持治疗，152例 (52%) 随机分配接受来那度胺维持治疗（图1）：120例 (41%) 有0个HRCA 为0，109例 (37%) 有1个HRCA，63例 (22%) 有≥2HRCA（表1）。 从第二次随机开始，中位随访持续时间为37个月。0个HRCA的患者从第二次随机开始的3年PFS率为80%，1个HRCA的患者为68%，≥2个HRCA的患者为53%（图3A；表2）。与0个 HRCA 的患者相比，有1个HRCA (HR= 1.68；p= 0.048) 和≥2个HRCA (HR= 2.74；p= 0.0003) 的患者进展或死亡的风险更高（表2），但≥2个 HRCA 患者与1个 HRCA 患者的进展或死亡风险无显著差异 (HR= 1.63；p= 0.051)。在KR和来那度胺维持治疗组中，与0个 HRCA的患者相比，≥2个HRCA的患者的PFS显著更差（图3，表2），但在任一维持治疗组，≥2个HRCA 患者与1个 HRCA 患者之间均无显著差异（表2）。 II 期 FORTE 研究这项预先计划的细胞遗传学亚组分析发现，卡非佐米为基础的三联疗法联合或不联合 ASCT 作为新诊断多发性骨髓瘤患者的一线治疗，在 HRCA 为0个或1个的患者中4年PFS和持续MRD阴性率均相似，可克服存在单一HRCA 的进展或死亡高风险。此外与 KRd12 和KCd + ASCT相比，KRd + ASCT对于所有细胞遗传学风险亚组的4年PFS率和1年持续MRD阴性率均更高。 尽管在所有治疗组中，HRCA为≥2个的患者进展或死亡风险均高于 HRCA 为0或1个的患者，也代表了未满足的医疗需求，但在该超高危人群中，KRd + ASCT在4年PFS和1年持续MRD阴性方面仍具有良好的结果。由于具有≥2个HRCA 但维持1年MRD阴性的患者的4年PFS与具有0或1个 HRCA 的患者相似，本研究结果也强调了持续MRD阴性作为一个关键终点，在调节基线不良 HRCA风险方面的重要性。 此外，在所有细胞遗传学风险组中，与来那度胺单药相比，在来那度胺维持治疗中加用蛋白酶体抑制剂（卡非佐米）也证实了PFS改善。 总的来说，尽管在KRd + ASCT和卡非佐米+来那度胺维持治疗中观察到有前景的结果，但具有≥2个 HRCA 的患者PFS仍然较差，需要继续探索用于治疗该类超高危患者的其他或替代策略和化合物。
研究设计
研究结果
参考文献
Roberto Mina,et al. Carfilzomib induction, consolidation, and maintenance with or without autologous stem-cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: pre-planned cytogenetic subgroup analysis of the randomised, phase 2 FORTE trial. Lancet Oncol . 2022 Dec 14;S1470-2045(22)00693-3. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00693-3.
